Residência Pediátrica - Síndrome de mononucleose infecciosa com sorologia positiva para citomegalovírus e Epstein-Barr vírus (2024)

Mononucleose infecciosa é uma síndrome caracterizada pela tríade clássica de febre (temperatura axilar > 37,5ºC), faringoamigdalite e linfadenopatia periférica (gânglios de qualquer tamanho) ou de localização cervical, maiores que um centímetro. A alteração laboratorial mais comum é a linfocitose em contagens absolutas com valores maiores que 4500 células/mm³ ou 50% do total, com linfócitos atípicos geralmente acima de 10% da contagem total^1-3. Além da tríade clássica e da linfocitose, integram os critérios diagnósticos de Sumaya (Sumaya et al., 1985) a hepatomegalia maior que 1,5 cm em menores de 4 anos ou fígado palpável em crianças maiores e baço palpável (esplenomegalia) em qualquer idade¹.

Embora o vírus Epstein-Barr (EBV) seja o principal agente da mononucleose infecciosa, aproximadamente 10% dos casos de mononucleose clínica são devidos a citomegalovírus (CMV), toxoplasmose, vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepersvírus humano 6 (HHV-6) ou vírus da hepatite B. A maioria dos casos de mononucleose soronegativa (5% do total dos casos) são devidas ao CMV, que, embora apresente semelhança com a mononucleose causada pelo EBV, é descrita como tifoidal, isto é, sintomas sistêmicos predominam e adenopatia ou esplenomegalia não são frequentes^2,4,5.

Repouso e alívio dos sintomas são geralmente os tratamentos recomendados. A prescrição de corticosteroides remonta aos anos 1950, quando eram usados para alívio dos sintomas (faringite), bem como complicações (miocardite, pericardite, hepatite e encefalite). Atualmente, de acordo com a literatura, não há evidências suficientes para indicar o uso dessas drogas no alívio dos sintomas de formas não complicadas da doença, visto que antitérmicos e anti-inflamatórios habituais podem ser utilizados com menores efeitos colaterais⁶.

RELATO DE CASO

Paciente do sexo feminino, 6 anos, brasileira, mulata clara, admitida em enfermaria de Pediatria com história de febre, cefaleia, vômitos e tosse há 20 dias. Após dois dias, apresentou hiperemia conjuntival. Foi medicada em unidade de emergência com dextroclorfeniramina e encaminhada ao oftalmologista que, por sua vez, prescreveu lubrificante oftálmico. Evoluiu com melhora da hiperemia conjuntival e término da febre, persistindo com tosse. Após 15 dias afebril, a genitora percebeu aumento de linfonodos cervicais bilaterais, com dor e calor local, odinofa*gia e retorno da febre. Procurou novamente a emergência, onde iniciou antibiótico venoso (oxacilina 100 mg/kg/dia) três dias antes da admissão, mantendo ainda febre e os demais sintomas.

Evoluiu no hospital com picos febris vespertinos em média de 38,5ºC e com presença de linfonodomegalia dolorosa em cadeia cervical posterior bilateralmente com o aglomerado linfonodal medindo cerca de 6 cm, esplenomegalia com baço palpável a 2 cm do rebordo costal esquerdo (RCE), fígado palpável a 2 cm do rebordo costal direito e odinofa*gia importante. O antibiótico foi mantido e foram solicitados exames laboratoriais e ultrassonografia de região cervical. Após dois dias, houve melhora do quadro geral, da odinofa*gia e da dor em região cervical (local de linfonodomegalias). Como persistia com picos febris diários, foi suspensa a oxacilina e introduzida amoxicilina-clavulanato.

Resultados de exames leucograma de 12.020 células/mm³ com linfócitos 48% e linfócitos atípicos 2%, segmentados 40%, bastões 4%, monócitos 6%. Proteína C reativa negativa, lactado desidrogenase - 1473 UI/L, AST 133 U/L e ALT 168 U/L. No sexto dia de internamento, foram disponibilizados os resultados das hemoculturas e sorologias solicitadas: hemoculturas negativas; IgG EBV 48,30 U/mL (positiva, se maior que 20 U/mL); IgM EBV positivo; IgG CMV: 120,0 UI/mL (positiva, se maior que 0,6 UI/ML); IgM CMV positivo; IgG toxoplasmose < 3,0 UI/mL (negativa, se menor que 7,2 UI/mL); IgM toxoplasmose: negativo. Intradermorreação de Mantoux foi não reatora. Ultrassonografia de região cervical: linfonodomegalias cervicais de aspecto reacional.

Após os resultados das sorologias, os antibióticos foram suspensos, o leucograma mostrou aumento da celularidade, com 12.320 células/mm³, com o percentual de linfócitos atingindo 62% e os linfócitos atípicos 8%. Persistência da febre até o quinto dia de internamento. Alta após nove dias da admissão, redução da linfadenomegalia para 3 cm bilateralmente, permanecendo com baço palpável a 0,5 cm do RCE. Após 15 dias, retornou para ambulatório sem febre ou linfadenomegalia cervical, porém com relato de fadiga diária.

DISCUSSÃO

Mononucleose infecciosa (MI) é uma doença aguda, benigna e autolimitada, cuja ocorrência de sintomas em crianças é rara, sendo mais comum em adultos e adolescentes. Os sintomas podem durar de semanas a meses, sendo a fadiga o sintoma prolongado mais comum^6,7. O espectro da doença é bem variável, desde formas assintomáticas a um quadro denominado infecção "Crônica Ativa por EBV (CAEBV)", que, apesar da denominação crônica, possui complicações agudas como falência múltipla de órgãos, coagulação intravascular disseminada, úlcera/perfuração de trato digestivo, aneurisma de artérias coronárias, linfomas e linfohistiocitose hemofa*gocítica associada ao EBV⁸, e formas graves de agranulocitose com complicações infecciosas decorrentes do quadro⁹.

Infecções primárias pelo EBV em crianças geralmente são assintomáticas. Os sintomas são mais comuns naqueles que são primariamente infectados durante ou após a segunda década de vida. EBV e CMV são vírus ubíquos e após a infecção primária permanecem como infecção latente em linfócitos B e células mieloides, respectivamente. A maioria dos pacientes com mononucleose infecciosa evolui para cura sem sequelas, sendo a fadiga e a linfadenomegalia cervical os sintomas de maior duração. Alguns pacientes persistem com relato de fadiga por até seis meses, porém a resolução desse sintoma ocorre habitualmente dentro de 2 a 3 meses^10,11.

Testes para o capsídeo viral do EBV têm alta sensibilidade e especificidade (97 e 94%, respectivamente), e a detecção de IgM anti-EBV é altamente sugestiva de infecção aguda pelo vírus, embora outros herpesvírus possam induzir a produção de IgM por linhagens celulares que expressem antígenos do EBV¹². Há relatos de casos de mononucleose infecciosa com sorologia positiva para EBV com IgG transitoriamente positiva para CMV e vice-versa. Não há evidências de positivação cruzada de IgM para CMV ou reativação da infecção latente deste pelo EBV. Porém, na faixa etária pediátrica, a baixa idade sugere que as infecções são primárias e adquiridas simultaneamente ou de maneira sucessiva em um período de tempo remoto^1,2,4.

A maioria das infecções pelos vírus CMV e EBV ocorrem na infância, assim suspeita-se que a coinfecção seja mais comum também nessa faixa etária. O impacto clínico da coinfecção ainda não é bem estabelecido e suspeita-se que seja subestimado. Porém, é observado que crianças com sorologia positiva para ambos os vírus possuem um curso clínico de maior morbidade para a doença primária do que a causada por qualquer um dos vírus isoladamente; há maior chance de complicações e duração mais prolongada dos sintomas. Suspeita-se que tal fato ocorra porque ambos os vírus desenvolveram estratégias para impedir a resposta do hospedeiro, trabalhando sinergicamente e piorando a doença a partir de uma forte resposta imune evocada através das células T¹².

Outro exemplo de interação entre os vírus também ocorre na forma clínica de coinfecção latente. Eles podem modular a resposta imune do hospedeiro também por meio da expressão de marcadores e produção de interferon gama pelas células natural killer (NK). Assim, é possível que ocorram alterações tanto na resposta a infecções por outros vírus e bactérias quanto na possibilidade do desenvolvimento de alergias causadas pela sensibilização via IgE e doenças autoimunes^11-14. O papel da modulação da resposta das células NK pelos vírus já era conhecido em uma das complicações mais temidas da mononucleose infecciosa causada pelo EBV.

Na linfohistiocitose hemofa*gocítica (HLH), que pode ter origem genética ou ser causada por infecção, dentre as causas infecciosas os vírus são os agentes principais, particularmente o EBV. No caso da infecção por EBV ser a implicada na etiologia da HLH, além dos sintomas clínicos indicando gravidade e características da cepa, é importante pensar em coinfecção, principalmente por bactérias e CMV¹⁵.

Porém, nem toda a interação entre EBV e CMV e o sistema imune do hospedeiro parece ser danosa. Em crianças com soropositividade para ambos herpesvírus, é observada, com significância estatística, uma redução nos monócitos que expressam o fenótipo CD14+CD16+. O EBV isoladamente produz tal resposta, mas a coinfecção com o CMV parece impulsionar tal efeito. Como essas células são as principais indutoras da produção de interferon gama pelas células NK, esta modulação causada pelos herpesvírus levará a uma cascata de eventos de modulação no organismo do hospedeiro, que tem como consequência um predomínio do padrão de resposta imune do tipo Th2, modulando assim a resposta imune relacionada a alergias pela atenuação da interação de células NK-monócitos, protegendo contra a sensibilização precoce a alérgenos via IgE nessas crianças^3,13.

Portanto, mais que o curso prolongado com maior tempo de permanência hospitalar e de aumentadas as chances de complicações no quadro agudo¹², a coinfecção por EBV e CMV tem seu papel subestimado, já que evidências da literatura apontam que as infecções causadas por estes vírus podem ter implicações no desenvolvimento da criança, afetando o perfil de sua resposta imune para futuros insultos infecciosos, autoimunes e por alérgenos^3,5,11,13.

REFERÊNCIAS

1. Sánchez Echániz J, Mintegui Raso S, Benito Fernández J, Corral Carrancejo JM. Mononucleosis syndromes with serology doubly positive to Epstein-Barr virus and cytomegalovirus. An Esp Pediatr. 1996;45(3):242-4.

2. Olson D, Huntington MK. Co-infection with cytomegalovirus and Epstein-Barr virus in mononucleosis: case report and review of literature. S D Med. 2009;62(9):351-3.

3. Vouloumanou EK, Rafailidis PI, Falagas ME. Current diagnosis and management of infectious mononucleosis. Curr Opin Hematol. 2012;19(1):14-20. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/MOH.0b013e32834daa08

4. Nishikawa J, Funada H, Miyazaki T, Fujinami H, Miyazono T, Murakami J, et al. Infectious mononucleosis with atypical manifestations accompanied by transient IgM antibody response for cytomegalovirus. J Infect Chemother. 2011;17(5):686-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10156-011-0221-6

5. Wang X, Yang K, Wei C, Huang Y, Zhao D. Coinfection with EBV/CMV and other respiratory agents in children with suspected infectious mononucleosis. Virol J. 2010;7:247. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/1743-422X-7-247

6. Candy B, Hotopf M. Steroids for symptom control in infectious mononucleosis. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(3):CD004402.

7. Taga K, Taga H, Tosato G. Diagnosis of atypical cases of infectious mononucleosis. Clin Infect Dis. 2001;33(1):83-8. PMID: 11389499 DOI: http://dx.doi.org/10.1086/320889

8. Fujiwara S, Kimura H, Imadome K, Arai A, Kodama E, Morio T, et al. Current research on chronic active Epstein-Barr virus infection in Japan. Pediatr Int. 2014;56(2):159-66. PMID: 24528553 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/ped.12314

9. Yokoyama T, Tokuhisa Y, Toga A, Fujiki T, Sakakibara Y, Mase S, Araki R, et al. Agranulocytosis after infectious mononucleosis. J Clin Virol. 2013;56(3):271-3. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jcv.2012.11.016

10. Luzuriaga K, Sullivan JL. Infectious mononucleosis. N Engl J Med. 2010;362(21):1993-2000. PMID: 20505178 DOI:http://dx.doi.org/10.1056/NEJMcp1001116

11. Saghafian-Hedengren S, Sohlberg E, Theorell J, Carvalho-Queiroz C, Nagy N, Persson JO, et al. Epstein-Barr virus coinfection in children boosts cytomegalovirus-induced differentiation of natural killer cells. J Virol. 2013;87(24):13446-55. PMID: 24089567 DOI: http://dx.doi.org/10.1128/JVI.02382-13

12. Ito Y, Shibata-Watanabe Y, Kawada J, Maruyama K, Yagasaki H, Kojima S, et al. Cytomegalovirus and Epstein-Barr virus coinfection in three toddlers with prolonged illnesses. J Med Virol. 2009;81(8):1399-402. DOI:http://dx.doi.org/10.1002/jmv.21527

13. Saghafian-Hedengren S, Sundström Y, Sohlberg E, Nilsson C, Linde A, Troye-Blomberg M, et al. Herpesvirus seropositivity in childhood associates with decreased monocyte-induced NK cell IFN-gamma production. J Immunol. 2009;182(4):2511-7. PMID: 19201907 DOI: http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.0801699

14. Sohlberg E, Saghafian-Hedengren S, Rasul E, Marchini G, Nilsson C, Klein E, et al. Cytomegalovirus-seropositive children show inhibition of in vitro EBV infection that is associated with CD8+CD57+ T cell enrichment and IFN-γ. J Immunol. 2013;191(11):5669-76. PMID: 24140645 DOI: http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1301343

15. Qiang Q, Zhengde X, Shuang Y, Kunling S. Prevalence of coinfection in children with Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr Hematol Oncol. 2012;34(2):e45-8. DOI:http://dx.doi.org/10.1097/MPH.0b013e31822d4ea7

1. Médico - Médico Residente em Pediatria, Salvador, BA, Brasil
2. Doutorado em Medicina e Saúde (Conceito CAPES 4). Universidade Federal da Bahia, UFBA, Brasil. Professora de Pediatria da UFBA e da Escola Bahiana de Medicina Professora da Residência Pediátrica e Coordenadora do Ambulatório de transtornos alimentares do Complexo Hospitalar Edgard Santos, Salvador, BA, Brasil

Endereço para correspondência:
Emilio Eduardo Silva Brito.
Complexo Hospitalar Universitário Prof. Edgard Santos Universidade Federal da Bahia
Rua Catharina Paraguassu, nº 86, Apartamento 1401, Bairro Graça
Salvador, BA, Brasil. CEP: 40150-200